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Der Name Chorea Huntington beschreibt eines der Leitsymptome der Erkrankungen, nämlich die typischen, zeitweisen und unwillkürlichen, nicht vorhersehbaren Bewegungen. Sie geht einher mit weiteren Bewegungsstörungen. „Alle postoperativ erhobenen, standardisierten Testverfahren bezüglich der Lebensqualität, der Funktionalität sowie psychologischer Stimmungsdaten (Depression scale) zeigten eine signifikante Verbesserung durch die Tiefe Hirnstimulation in dieser  stringent durchgeführten und sauber ausgewerteten Studie “, berichtet Prof. Jan Vesper, Neurochirurg, verantwortlich für die Düsseldorfer Studie und Präsident der Deutschen Gesellschaft für Neuromodulation.

Auf der Basis der vorläufigen Ergebnisse kann man darauf schließen, dass die Tiefe Hirnstimulation des Globus Pallidus eine gute und sichere Option zur Behandlung des M. Huntington darstellt, dass aber zur weiteren Beurteilbarkeit größere, multizentrische, placebo kontrollierte Studien folgen müssen. Bei dieser  Pilotstudie in Düsseldorf war die Anzahl der Patienten mit sechs Teilnehmern limitiert, was auch an der Seltenheit dieser schweren Erkrankung liegt. In einer von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Multicenterstudie unter der Leitung von Prof. Vesper, werden Neurologen und Neurochirurgen aus acht deutschen und weiteren vier europäischen Zentren in der Schweiz, Frankreich und Großbritannien nunmehr an einer Gruppe von 44 Patienten die Langzeitwirkung der Stimulation auf die Chorea untersuchen.

Originalpublikation

Wojtecki L, Groiss S, Ferrea S, Elben S, Hartmann CJ, Dunnett S, Rosser A, Saft C, Südmeyer M, Ohmann C, Schnitzler A and Vesper J (2015). A prospective pilot trial for pallidal deep brain stimulation in Huntington´s disease. Front. Neurol. 6:177. doi: 10.3389/fneur.2015.00177 Online

Hintergrund zur Methodik der Studie

Untersucht wurden sowohl die Wirksamkeit der Tiefen Hirnstimulation (THS) auf motorische und psychiatrische Symptome als auch der Zielbereich der THS im Gehirn. Allen Studienteilnehmern wurde ein „Hirnschrittmacher“ implantiert, dessen Elektroden die Neurochirurgen in beiden Hirnhälften jeweils im vorderen Teil des Globus pallidus so platzierten, dass sowohl dessen innerer Teil als auch der äußere erreicht werden konnten.

Diese Regionen wurden über drei Monate stimuliert. Es folgten weitere drei Monate, in denen die Rollen vertauscht wurden, danach eine Periode mit Stimulation des wirksamsten Kontakts. In dieser offenen Phase wurden sowohl die Stimulationsparameter optimiert, als auch wie in den beiden vorherigen Phasen, die Schwere der Chorea gemessen und mit dem Anfangswert verglichen.

Primäre Ergebnisse zeigen, dass die chronische Stimulation des Globus pallidus zu einer signifikanten Verminderung der Chorea-Symptome über einen Zeitraum von sechs Monaten führte. Die Zielareale der Stimulation im Gehirn -  Globus pallidus externus (GPE) mit der internen pallidalen (GPI) Stimulation – unterschieden sich hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Symptome nicht signifikant. Die Wissenschaftler berichten weiterhin über eine individuelle Spannbreite der Effekte hinsichtlich der dystonen Symptome, einer weiteren Bewegungsstörung neben der typischen Chorea, von einer sehr guten Reduktion bis hin zu Patienten, die nicht auf die Therapie ansprachen. Dazu gehören Patienten mit einem hypokinetisch rigidem Symptom und sogenannte Westphal Patienten (Sonderform der Huntington Erkrankung), die nicht von der Therapie profitierten. Die kognitiven Funktionen zeigten sich bei allen Patienten über sechs Monate stabil.

Die Vorteile dieser Studie liegen in dem prospektiven Design, der doppelten Verblindung bezüglich der GPI und der GPE Stimulation und der Beurteilbarkeit der Effekte, der chronischen Stimulation, bezüglich der nicht motorischen Effekte des M. Huntington, so wie der Lebensqualität.

Kontakt

Univ.-Prof. Dr. Jan Vesper
Funktionelle Neurochirurgie und Stereotaxie
Neurochirurgische Klinik
Universitätsklinikum Düsseldorf
Tel.: +49 211 81 08778/ -16058

Quelle: HHU (Copyright 2015)

In dem von Prof. Korth koordinierten Verbundprojekt RemovAge unter Mitwirkung von Prof. Ulrich Schraermeyer / Universität Tübingen und Dr. Michael Burnet von der Firma Synovo sollen molekulare Mechanismen aufgeklärt werden, die zur Ablagerung von zellschädigendem, autofluoreszentem Material im alternden Gehirn und im Auge führen. Ebenso werden Medikamente getestet, die diesen Ablagerungen entgegenwirken. Neuronales Altern ist ein biologischer Prozess, der kognitive Einbußen verursacht und als Risikofaktor die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen fördert.

Die Zielsetzung des RemovAge Projektes ist es die molekularen Voraussetzungen für ein gesundes neuronales Altern besser zu verstehen, um damit altersabhängigen neuronalen Erkrankungen wie der Alzheimer Erkrankung, frontotemporalen Demenzen und der Makuladegeneration des Auges präventiv entgegen zu wirken. Für Informationen stehen Prof. Dr. Korth (; 0211-811 6153) oder Prof. Weggen (; 0211-810 4506) gerne zur Verfügung.

Quelle: UKD (Copyright 2015)

Im Verlauf der Parkinson’schen Erkrankung verkleben („aggregieren“) Einzelmoleküle des Proteins α-Synuclein miteinander und bilden toxische Aggregate. Eine bestimmte Stelle des Moleküls steht besonders in Verdacht, dabei eine entscheidende Rolle zu spielen: Der Abschnitt enthält die bindungsfreudigen Segmente beta 1 und beta 2, die sich im Kern von α-Synuclein-Aggregaten finden. Auch innerhalb des Moleküls binden die beta-Segmente vorübergehend aneinander. Wie es sich auswirkt, wenn diese Bindung dauerhaft fixiert wird, haben jetzt Wissenschaftler am Institut für Physikalische Biologie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und am Institut für Strukturbiochemie des Forschungszentrums Jülich getestet. In den genetischen Bauplan des Protein-Moleküls integrierten sie dazu eine sogenannte Disulfid-Brücke aus zwei Schwefelatomen, mit der die Segmente gewissermaßen zusammengeklemmt werden.

Das von den Forschern α-synCC genannte modifizierte Protein lagert sich nicht mehr zusammen. Es hat zudem einen Effekt auf andere krankheitsrelevante Proteine, mit denen es in Kontakt kommt: So hemmte es im Versuch die Ablagerung von natürlich vorkommendem α-Synuclein sowie von zwei Proteinen, deren Aggregate als Ursache der Alzheimer'schen Demenz und Diabetes mellitus Typ 2 gelten. „Auch das unmodifizierte α-Synuclein hatte auf diese beiden Proteine eine aggregationshemmende Wirkung. Die Wirkung des veränderten α-Synucleins war aber wesentlich stärker“, sagt Dr. Wolfgang Hoyer vom Institut für Physikalische Biologie der HHU, der die Studie leitete.

Auf welche Weise das veränderte α-Synuclein die Aggregation der anderen Proteine eingreift, ist noch nicht klar. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass α-synCC sich ans Ende der bis dahin gebildeten Protein-Fibrillen setzt und dann keine weiteren Proteinmoleküle mehr andocken lässt“, erklärt Dr. Hoyer. „Die neuen Erkenntnisse sind wichtig für die Weiterentwicklung therapeutischer Strategien und tragen auch dazu bei, die Zusammenhänge zwischen unterschiedlichen neurodegenerativen Krankheiten zu erklären“, ergänzt Prof. Dr. Dieter Willbold, Direktor der beiden beteiligten Institute in Düsseldorf und Jülich.

Originalpublikation

Shaykhalishahi, H., Gauhar, A., Wördehoff, M. M., Grüning, C. S. R., Klein, A. N., Bannach, O., Stoldt, M., Willbold, D., Härd, T. and Hoyer, W. (2015), Contact between the β1 and β2 Segments of α-Synuclein that Inhibits Amyloid Formation. Angew Chem Int Ed 2015 July 20; 54(30): 8837-40. Online

Kontakt

Dr. Wolfgang Hoyer
Institut für Physikalische Biologie
Tel.: +49 211 81-15153

Quelle: HHU (Copyright 2015)

Prof. Schnitzler leitet seit 2008 das Institut für Klinische Neurowissenschaften und Medizinische Psychologie sowie den Bereich Bewegungsstörungen und Neuromodulation der Neurologischen Klinik am Universitätsklinikum Düsseldorf. Die 1950 gegründete Gesellschaft zählt mehr als 3500 Mitglieder und hat als zentrale Aufgabe die Förderung der Forschung und Weiterbildung auf dem Gebiet der klinischen und experimentellen Neurophysiologie und der funktionellen Bildgebung des Gehirns. Die 60. Jahrestagung der Gesellschaft wird im März 2016 in Düsseldorf stattfinden und als Schwerpunktthemen u.a. die Erforschung kognitiver Hirnfunktionen und die therapeutische Hirnstimulation haben.

Quelle: HHU (Copyright 2015)

Alpha-Synuclein ist ein Protein, das im Gehirn unter anderem eine Rolle für die Signalübertragung spielt. Bei Parkinson verklebt es jedoch und bildet Aggregate, an die sich mit der Zeit immer mehr Moleküle anlagern. So entstehen fadenförmige Fibrillen, die sich in alle Richtungen ausbreiten. Weil sie sich vor allem in Hirnregionen ablagern, die bei Parkinson besonders betroffen sind und die eine schädigende Wirkung auf Nervenzellen haben, wird ihnen eine Schlüsselrolle im Krankheitsverlauf zugeschrieben. „Obwohl diese Strukturen intensiv erforscht werden, kennen wir noch nicht alle Details über die genauen Abläufe bei ihrer Entstehung. Auf solche Informationen könnte es bei der Suche nach wirksamen Therapien aber ankommen – schließlich gibt es für Parkinson noch immer keine ursächliche Behandlungsmöglichkeit“, sagt Prof. Dieter Willbold, Direktor am Jülicher Institute of Complex Systems und am Institut für Physikalische Biologie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.

Einem Team von Forschern der beiden Institute ist es jetzt erstmals gelungen, das Längenwachstum einzelner alpha-Synuclein-Fibrillen zeitaufgelöst zu analysieren. Mithilfe der Fluoreszenz-Mikroskopie machten sie dazu 40 Stunden lang regelmäßige Momentaufnahmen von Fibrillen, die auf einem Glasträger wuchsen. Zusätzlich kam ein spezieller Farbstoff zum Einsatz, der hell aufleuchtete, wenn er mit den Eiweißfäden in Berührung kam. Die Analyse ergab, dass die Fibrillenbildung nicht kontinuierlich verläuft, sondern von regelmäßigen Pausen unterbrochen wird.

Wie es zu diesem „Stop-and-Go“-Muster kommt, ist bis jetzt nicht klar. Das Phänomen ist aber bereits von anderen fibrillenbildenden Proteinen bekannt – so etwa von Amyloid-beta, dessen Aggregate als wahrscheinliche Auslöser der Alzheimerschen Demenz gelten. Im Vergleich mit den bei dieser Erkrankung auftretenden Aggregaten wachsen alpha-Synuclein-Fibrillen nach Messung der Forscher allerdings wesentlich langsamer. Dies sei wahrscheinlich durch die Form des Proteins bedingt, die das Andocken an die Fibrille erschweren könnte.

Originalpublikation

Wördehoff et al.: Single fibril growth kinetics of alpha-synuclein. J. Mol. Biol. Vol 427, Issue 6, Part B, 27 March 2015, 1428–1435.

Online-Version

Ansprechpartner

Dr. Oliver Bannach
Institute of Complex Systems, Bereich Strukturbiochemie (ICS-6)
Tel.: +49 (0) 2461 61-9448

Pressekontakt

Peter Zekert
Institute of Complex Systems, Bereich Strukturbiochemie (ICS-6)
Tel.: +49 (0) 2461 61-9711

Quelle: HHU (Copyright 2015)